时隔一年不到，入选《自然》2024年度十大人物的上海医生徐沪济，在通用型CAR-免疫细胞治疗领域再获开创性进展，6月24日再度登上国际顶刊《细胞》——由他领衔的长征医院团队首次用CAR-NK细胞治疗难治性系统性硬化病取得显著疗效。这也是继2024年7月《细胞》首次报道异体通用CAR-T细胞用于自身免疫疾病治疗后，徐沪济教授团队连续两年在该刊发表突破性成果。
此次，团队突破了传统CAR-T细胞供体来源受限的关键瓶颈，为提供可规模化、均质化的细胞产品开辟了一条新路，距离细胞药物从昂贵的“私人订制”走向低成本工业化生产更近一步。不过，徐沪济坦言：“作为一种新兴治疗手段，CAR-免疫细胞治疗真正成为质效可控、安全性高的批量化产品，还需大量基础研究和临床探索。”
一系列原创性研究，预示着自身免疫疾病治疗的一场划时代变革正在到来。“我们还在探索更多治疗路径。”徐沪济说，通过持续不断的探索，他们正引领自身免疫疾病治疗从“抑制免疫延缓病程”的传统时代转向“重塑健康免疫稳态”的全新时代。
皮肤变软了，心肺功能改善了
参与此次临床试验的36岁女性患者，已被弥漫性系统性硬化病折磨了近20年。这种可怕的自身免疫疾病，发病10年内的死亡率超过40%。早在18岁时，她的四肢皮肤就开始发硬，并出现红斑和关节痛，3年前心脏开始出现纤维化。多年来，她尝试了多种治疗方法，仍无法阻止病情恶化。
2024年7月，患者住进上海长征医院病房，开始接受徐沪济团队CAR-NK的临床研究治疗。1个月后，患者的皮肤变软了，心肺功能也得到改善，大量指标向好。
系统性硬化病的根源，在于病人免疫系统中的B细胞发生病变，而且“野火烧不尽，春风吹又生”，因此极难根治，除非能将其一举歼灭。徐沪济打比方说，如果水池被藻类污染，哪怕放入干净的水，不久也会变脏发臭，只有把藻类彻底清除，才能让水池重回洁净。但病变B细胞不仅存在于血液，还会深入脏器、组织，即使抗体药物也很难彻底清除，只有依靠细胞疗法。
“上一次，我们用的是CAR-T细胞，这一次则尝试CAR-NK细胞。”徐沪济解释，NK细胞是人体免疫系统的一种重要细胞，能快速杀死被病毒感染的细胞或癌变细胞，“它和T细胞各具优势，就好像不同的武器，可用来对付不同的敌人。”
CAR-NK示意图（来源：Cell官网）
“此次研究的成功，证明CAR-NK也能实现很好的临床疗效。”徐沪济说，这将为细胞治疗的武器库增添一柄利器——当医生手中的武器越来越多，就能针对不同疾病，选择更好用的装备。
找到更好“货源”，让患者用得起细胞药
在徐沪济看来，此次研究的最大收获，是为通用型CAR-免疫细胞产品找到了更好的“供货源头”。在他心中，一直希望研制出“让老百姓用得起的细胞药”。
然而，自体来源的CAR-T细胞由于需要用患者自身细胞进行“个性化定制”，价格在百万元以上，且质效难以把控。通用型CAR-T产品虽可实现批量化工业生产，但细胞来源主要依靠血液，仍难以做到品质均一。
徐沪济解释，这就好比不同产地、不同年份的中药材，品质总会有差异。因此，这次团队尝试了诱导多功能干细胞（iPSc）来源的细胞产品——由杭州启函基因生物公司开发的QN-139b。
iPSc技术可让任何一种普通人体细胞“返老还童”到干细胞状态，再“长大”成具有特定功能的细胞。理论上，这种细胞可以无限“拷贝不走样”，从而保证细胞品质“整齐划一”，特别适合工业化生产。
“如果走通了这条路，实现大规模生产，CAR-NK细胞药物的价格下降空间将大幅打开。”不过，徐沪济说，无先例可循、无现成经验可借鉴，目前所有尝试都是在临床的“无人区”探索，每一步都需要胆大心细，“我们不能拿患者的生命和健康冒险”。这次QN-139b在临床上的“闯关”，就经历了从多基因工程设计、体外功能强化、体内安全性验证，到临床免疫重建与组织修复的多重关卡。
风湿病“重塑免疫”时代正在到来
影响着全球8%-10%人群的自身免疫疾病，由于人体免疫系统“窝里斗”而发病。传统治疗往往只能采取暂时“息事宁人”的方式，通过抑制免疫，尽量延缓病程进展。
细胞治疗可彻底清除病变细胞，为这种难治疾病带来了彻底治愈的希望。2024年7月，徐沪济团队在《细胞》发表的成果中，患者从行走困难、生命岌岌可危，到能够开车去医院随访，只用了短短两三个月，病情明显好转。而这次，仅用了一个月就让患者近20年无法止步的病程恶化实现逆转。
为此，徐沪济团队攻克了多项世界级临床挑战，包括风湿病患者免疫微环境下验证通用CAR-T细胞疗法的可行性，长期随访中B细胞重建的动态免疫监测等。
“通过这两次临床研究的重要突破，我们提出风湿病的‘重塑免疫’时代正在到来。”徐沪济认为，尽管持续开拓仍需经历很多个临床上的“第一次”，仍需面对大量不确定的风险和各种挑战，但自身免疫病治疗的划时代变革已然开启。
徐沪济透露，团队正在进行更多细胞治疗产品的临床研究，并已取得很好进展，不久还将有新的成果诞生。“目前，我们只能做到将患者的B细胞全部清除，未来将努力实现只清除病变的B细胞，这将使细胞治疗更加精准、安全。”他相信，随着医学和技术的发展，更便宜、更丰富的细胞治疗药物将不断涌现，终将造福越来越多的患者。
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